書名：大腦韌性：高齡化時代最重要的健康資產

作者簡介

作者╱桑賈伊．古普塔（Sanjay Gupta）
桑賈伊．古普塔曾在美國柯林頓總統第二個任期內，獲遴選為「白宮學者」，主要工作內容為協助第一夫人撰寫與醫療和健保議題相關的講稿。現在他是埃默里大學醫學院（Emory University School of Medicine）的神經外科副教授，也是CNN首席醫療記者，曾經榮獲表彰電視工業傑出人士的艾美獎。古普塔著有《紐約時報》暢銷書《追逐生命》（Chasing Life）、《欺騙死亡》（Cheating Death）與《星期一早晨》（Monday Mornings）等書，並且主持著名的播客節目《冠狀病毒：事實與虛構》（Coronavirus: Fact vs Fiction），該節目是美國大眾在新冠肺炎疫情期間，獲取專家建議的資料來源首選。

譯者簡介

譯者╱張瓊懿
美國德州農工大學醫學生理學博士，喜歡藉閱讀來開拓視野，更樂於與人分享所聞、所學，因而熱衷於翻譯工作。譯作有《心流：高手都在研究的最優體驗心理學》、《我發瘋的那段日子》、《強菌天敵：一個打敗致命超級細菌的真實故事》、《品嘗的科學》（合譯）、《癌症探祕》、《生命的關鍵決定：從醫生決定到病人決定的時代》與《不願面對的真相》等書，並長期擔任《BBC知識》、《孤獨星球》等雜誌譯者。

書籍目錄

▎自序　鍛鍊大腦非難事
如今心血管疾病與某些癌症的發生率已經低於上個世代，反觀大腦相關疾病卻日趨普遍。有許多調查發現，人們非常恐懼大腦失能，恐懼程度甚至凌駕死亡。隨著失智症將成為我們這個年代最常見的神經退化疾病，我深信解決大腦衰退的方案會來自「預防」與「早期介入」，以及持續鍛鍊你的大腦，讓它變得更具韌性——這本書將會提供大家一套隨時能實踐的方法。

自我評估：你有大腦衰退的風險嗎？

▎第一部　大腦：認識你體內的這個黑盒子

1 是什麼形塑出獨一無二的你
◎記憶、思維和高級心智功能的精髓
◎記憶建構階段一：建立記憶（編碼）
◎記憶建構階段二：短期和長期記憶（儲存）
◎記憶建構階段三：提取
記憶的本質是一種學習過程——是不斷理解和分析新進資訊的結果。你每次使用記憶時，都在改變它。不久以前，神經科學家還在以檔案櫃比喻人類記憶的儲存模式，但是我們現在知道，記憶是沒辦法用固體表達的，它更複雜、更變化多端。我們也知道記憶並不局限於某些大腦區塊，也不是由某些區塊生成的，而是全腦合作的結果，在快速運轉時，所有大腦區塊都參與其中。這就是爲什麼最新研究認為，記憶是可以調整的。
另外，我們甚至無法感受記憶和思考之間的區別，因為兩者經常緊密交織。這就是為什麼我們不能光靠一些記憶技巧提升記憶，雖然說這些方法對加強某些記憶元素還是有幫助。真的想提升並維持認知上的記憶，就必須顧及所有大腦功能。

2 重新定義認知衰退
◎大腦開始崩壞的八種（可能）方式——類澱粉連鎖假說╱tau蛋白和纏結╱血流╱新陳代謝異常╱有毒物質╱感染
◎魯道夫・譚茲博士「培養皿裡的阿茲海默症」——頭部創傷和損傷╱免疫系統挑戰和慢性發炎╱
◎認知缺失的類型——正常老化╱輕微認知障礙╱失智症
◎正常和不正常
◎重新思考認知衰退
◎專注於大腦健康，一切都會跟著變好
醫界發現阿茲海默症至今已經一百多年，這期間醫學雖有長足的進展，卻依舊無法找出它的確切病因。這除了令人感慨人類是極為複雜的生物，也意味著導致阿茲海默症的原因因人而異。儘管如此，在深入探討數據後，我們對如何降低失智症罹患風險，還是有很好的見解和策略。
為了更了解這些策略，我們有必要再次檢視關於阿茲海默症的各種理論。其一是許多人耳熟能詳，幾十年來獨佔鰲頭的類澱粉蛋白假說。其實一連串的臨床失敗已讓這個假說漏洞百出；此外有些大體在解剖時發現了類澱粉蛋白斑塊，但死者生前的認知能力並未受到影響。雖然這有可能是記憶儲備的結果，但事實是：我們並不知道類澱粉蛋白在阿茲海默症中究竟是因，還是果。

3 十二個有害的迷思與支持大腦健康的五大支柱
◎關於大腦的十二個迷思——
（一）大腦仍是一團謎╱（二）年紀大了就一定會忘記事情╱
（三）失智症是老化不可避免的結果╱（四）老年人無法學習新事物╱
（五）要先學好一種語言後，才能學第二種╱
（六）受過記憶訓練的人能永保記憶╱（七）我們只用了十％的大腦╱
（八）男生和女生的大腦在學習能力和智力有所區別╱（九）玩字謎能預防大腦退化╱
（十）你的一邊大腦比另一邊大腦發達╱（十一）你只有五種感官╱
（十二）你的腦細胞總數在你出生時就定下來了。大腦是內建硬體，壞了就壞了，無法挽救。
◎如何保持大腦敏捷
一百多年前，心理學家威廉．詹姆士在其著作《心理學原理》中提到大腦可塑性，這是有關大腦可塑性的首次記載。但是直到最近我們才有技術偵測這種現象。利用功能性磁振造影，我們見到大腦受到特定刺激時的反應，也見到沒有使用的大腦部位被修剪掉了。我們的大腦就是這樣因著經驗、學習，甚至受傷，不斷塑型又重新塑型。而從結構和功能的角度來看，決定你的大腦樣貌的，更多時候是你選擇專注的事。
神經能夠再生這件事，加上能透過神經可塑性改變神經迴路這個大好消息，在學界掀起了一波革命。這樣的新知識也為那些想要緩和大腦病情，逆轉甚至治癒腦疾的人帶來了希望。如果大腦細胞能重新形成，連結可以再次來過，對研究神經退化性疾病將是一大福音。

▎第二部　大腦信託：如何維持心智健全

4 運動的神奇效果
◎老化的速度
◎運動短短幾分鐘，就能讓大腦既發達又聰明
◎演化中的運動
◎培養健康的身體就能改造大腦
◎運動就像刷牙，每天都要做
運動有益大腦健康的生物學原理，不只在於運動能為大腦帶來更多含氧血，提供神經細胞更多生長與維護所需的養分。一些新近研究顯示，運動還能保護並維持大腦的功能。運動對大腦的好處可以分成兩個方面。首先，運動能有效使用血液循環系統裡的葡萄糖、減少發炎，同時刺激生長因子釋放，促進細胞生長與運作。生長因子能支持新生神經元的健康、延攬更多血管，並維持所有神經元生存。運動帶來的另一個層面的好處雖沒那麼客觀，但一樣重要。我們知道經常運動能舒緩壓力和焦慮，同時改善睡眠和情緒，這些對大腦的結構和功能都有正面影響。長遠來看，這些作用結合起來可以建立至關重要的大腦韌性，幫助我們發揮創造力和洞察力去解決問題。

5 目標感、學習和探索的力量
◎維持大腦可塑性
◎大腦與認知儲備
◎什麼活動算得上「認知刺激」
◎強烈的目標感
◎進入心流
認知儲備是個頗為新穎的理論。它源自於一九八ま年代，當時加州大學聖地牙哥分校神經科學系的科學家發現，某個專業護理中心的老人們沒有明顯表現出失智症特徵，卻在解剖時發現，他們大腦的生理外觀就像重度阿茲海默症患者。他們將結果發表在《神經學年鑑》，並在文中首度提出「儲備」這個詞，表示這些患者有足夠的大腦記憶儲存，可以彌補大腦損傷，讓它維持正常運作。研究人員也發現，這些沒有失智症症狀的人大腦比較重，神經細胞也比較多。
繼這項革命性發現之後一再有研究指出，認知儲備高的人，比較能遏止失智症和其他大腦疾病，像是帕金森氏症、多發性硬化或中風等引起的退化性腦部病變。

6 睡眠與放鬆的必要
◎睡眠醫學
◎大腦要健康有賴於充分休息
◎睡眠能洗滌大腦
◎一夜好眠的十個祕訣
◎別忘了白天也要休息與放鬆
◎生命的變遷
近期關於睡眠的發現中，頗受矚目的一項是它對大腦具有「洗滌」作用。我們的身體會透過淋巴系統來清除組織裡的廢棄物和液體。淋巴液位於特殊管道內，是一種無色液體，能攜帶走有毒物質和細胞殘骸，這些物質會在通過淋巴結時過濾掉。過去科學家一直以為大腦沒有淋巴系統，認為它的廢棄物只能藉由擴散作用，緩慢的從大腦組織進到腦脊髓液。但是一篇論文的發表重寫了科學。
二ま一二年，傑福瑞．以利夫博士和他在奧勒岡健康與科學大學的團隊發表了一篇文章，介紹大腦自行清除廢棄物的功能。一年後，以利夫和同儕謝路路與麥肯．尼德加德醫生發表了另一篇文章，指出膠淋巴系統在夜間運作特別旺盛，原因可能是睡眠提供了大腦最佳清理時機。若未能及時排出廢棄物，可能會增加失智症的罹患機率。

7 大腦食物
◎對心臟有益的，對大腦也有益
◎我的健康飲食指引——減少糖分攝取並堅守你的ABC原則╱聰明喝水╱多攝取含有omega-3脂肪酸的食物╱減少食量╱事先計劃╱其他注意事項
◎關於麩質的爭議
我曾提到可以將阿茲海默症視為第三型糖尿病，因為問題出在大腦無法正常使用胰島素。我也發現，控制血糖等於支持大腦健康；許多設計周密的研究也指出，血糖濃度高的人，認知衰退速度要比血糖正常的人快。體重正常的人可能有高血糖而不自知，但體重過重的人幾乎沒有例外都有高血糖。脂肪過多除了會讓人對胰島素產生抗性，脂肪本身也會釋放荷爾蒙和細胞激素。後者會引起發炎反應，在身體和大腦點燃一把悶燒的火，加劇認知衰退。
我沒有要你完全不碰糖，每個人都喜歡生活中有點甜滋滋的味道；但是你得減量，並且在選擇糖分來源時挑剔一點。來自牛奶巧克力或果汁的糖，跟來自黑巧克力或哈密瓜的糖，是不一樣的。

8 社交連結能保護大腦
◎睿智長壽的祕訣
◎大腦要健康有賴於充分休息
◎睡眠能洗滌大腦
◎一夜好眠的十個祕訣
◎別忘了白天也要休息與放鬆
◎生命的變遷
許多科學證據顯示，我們需要社交連結才能活得健康，特別是維持大腦健康。數據告訴我們，跟朋友家人建立緊密的關係、參與有意義的社交活動，都能維持頭腦敏銳並鞏固記憶。不只是社交連結的數量，它的種類、質量和目的，也會影響你的大腦功能。或許是與他人維持有意義的社交互動，緩衝了壓力對大腦的有害影響。身為神經外科醫生和實地記者的我，每天都能見到這種因果關係寫下的故事。
社交孤立和孤獨感在我們的社會日益嚴重。這是這個世代的悖論：人們透過網路媒體有了前所未有的密切連結，卻又因為缺少真實的連結，彼此愈來愈疏離、愈來愈寂寞。這種現象就像一種流行病，醫學上也已經見識到它對生理、心智和情緒帶來的不良後果，特別是在長者身上。

9 融會貫通，付諸行動——十二週大腦精進計畫
◎第一週和第二週：擁抱護腦五大支柱——多活動╱置身學習╱健康的睡眠╱請你跟我這樣吃╱與他人互動
◎第三週和第四週
◎第五週和第六週
◎第七週和第八週
◎第九週和第十週
◎第十一週
◎第十二週
我已經給了你很多資訊，教你如何讓大腦保持敏銳。現在我要提供你一個為期十二週的計畫，讓你在日常生活中實踐這些資訊。永遠別忘記大腦有不可思議的可塑性——可以藉由你的經驗和習慣重新塑形和連結，而且只要十二個星期就能見效。就跟訓練肌肉一樣。第一個星期，你將從根據五大支柱而來的五個新習慣開始，第二個星期重複這些習慣。接下來的每個星期都加入新習慣，直到第十二週擁有全新的生活節奏為止。
不用購買任何東西來完成這個計畫。我認為參加寫作課或瑜伽課是很好的投資，但它們不見得符合你的興趣。你可以根據自己的需求和興趣做調整。對我建議的項目不感興趣時，跳過它或以其他項目替代。我希望這個計畫是有彈性、可行的，而且符合個人需求。

▎第三部　診斷：做什麼好，該怎麼做

10　診斷並治療生病的大腦
◎擁抱希望
◎一分預防勝過十分治療
◎阿茲海默症的三個時期——初期：輕微阿茲海默症╱中期：中度阿茲海默症╱晚期：重度阿茲海默症
◎與失智症相似的症狀——常壓性水腦症╱藥物影響╱憂鬱症╱尿道感染╱血管型失智症╱營養缺失╱其他發炎╱大腦腫瘤╱頭部受傷造成的硬膜下血腫╱酒精濫用
◎醫學檢查
◎美國的全國性計畫：到哪邊尋求協助？
◎展望未來
◎治療方法：以藥物為主和以人為主的治療
我親眼目睹過，失智症對一個家庭帶來的破壞與毀滅無異於其他災難。不只是病人本身痛苦，連帶他周圍的人——從家人、朋友，到任何提供照顧的人，都會受到折磨。消耗的不只是體力，還有精神，此外還有大量時間與金錢。研究界遲遲未能提供有效的治癒方式更是莫大的挫折。受害者打的是長期抗戰，一拖便是數年，甚至數十年，而且毫無治癒的希望，對話總在期望與實話間閃爍不定。但是就如我在這本書接下來要談的，失智症的治療方法已經開始改變。我們的對話不再只有沮喪，而是可以把目光擺在病人照護的進展，並重塑我們的經驗，特別是在早期診斷與介入上，讓失智症患者和照顧者在我們找到治癒的方法前，還是能保有良好的生活品質。

11　致照顧者：前方的道路——財務和情感上該注意的事
◎全村總動員
◎做好心理準備
◎不斷溝通
◎照顧者——隱形的第二位病人
◎別忘了你自己——給照顧者的話
任何照顧失智親人的人，罹患失智症的風險都會提高，我們稱這些人為「隱形的第二病人」。專注於照顧病人的代價，就是自己的生活品質變差。媒體經常提及「毒性壓力」對身體帶來的生物影響——或許是緩緩發酵的破壞性慢性發炎，又或是壓力荷爾蒙皮質醇隨時間累積造成的生物性傷害。照顧者往往承受著毒性壓力，他們罹患失智症的風險較高，有一部分也是因為慢性發炎對身體（包括大腦在內）帶來的破壞。
照顧失智症的親人必須是家庭成員和親友們團隊合作。但是對於主要照顧者，最重要的是照顧病人之外，別忘了照顧自己。注意自己的飲食、規律運動，參與有益身心的活動、花些時間和家人朋友相處，並且讓自己有喘息的時間。記得把自己排入你的待辦事項上。

結論：樂觀的未來
我對將來我們會如何解讀阿茲海默症這樣複雜的疾病，以及會發展出什麼樣的治療方法，非常期待。新療法就在不遠之處，或許有一天連「失智」這字眼都會為人所遺忘，我們談及退化性大腦疾病時將會使用全新的詞彙，討論的內容會是可靠的預防措施，以及治療症狀的新方法。預防和治療大腦疾病會是多管齊下的操作，內容包含調整生活型態、改變日常習慣，到藥物和基因療法等一系列措施。

推薦序/導讀/自序

▎各界好評——
「這是個能夠大幅改善人類生命的新領域。對於想要進一步了解大腦功能並保護它的人，這是一本非常有幫助的入門書。」——比爾．蓋茲

「古普塔有一種特有的能力，能用淺顯易懂的文字闡述最新的科學研究，幫助一般讀者理解。不管你是為記憶力逐漸衰退感到憂心，或只是想增進大腦的敏銳度，這本書都是不可或缺的指南。」
——蓋瑞．斯莫（Gary Small），加州大學洛杉磯分校長壽中心主任

「這本書將改變你對大腦的了解，並告訴你如何照顧它，將它的潛能發揮到極致。」
——大衛．阿格斯（David B. Agus），暢銷書《無病時代》作者

「我真希望當年照顧罹患阿茲海默症的父親時，有這本書可以參考。」
——瑪麗亞．雪里佛（Maria Shriver），「女性阿茲海默症運動」創辦人

「這本書讓我們知道，掌控大腦一輩子的健康是絕對可能的。」
——理查．艾薩克森（Richard Isaacson），威爾康乃爾醫學院阿茲海默症預防診所主任

「古普塔巧妙的為我們打破迷思、消除恐懼，並提供了一套讓大腦永保清晰的方案。」
——狄恩．奧尼希（Dean Ornish），預防醫學研究中心創辦人暨董事長

「這是一本男女老少都必讀的書！」——華特．艾薩克森（Walter Isaacson），暢銷書《賈伯斯傳》作者

文章試閱

▎第二章　重新定義認知衰退（節錄）

當我的朋友莎拉告訴我她母親認知衰退數十年，並且在六十二歲退休後病情加劇時，我想起了我的外公。看著親人的心智逐漸凋零，不管在精神上或情緒上，都讓人難以承受。很多人的認知是緩慢的走下坡，就像長時間拖延的慢性病，但也有些人衰退得又急又猛，有如事故造成的創傷。
發現親人有認知問題時，家人的第一個反應往往是：這種情形是什麼時候開始的？怎麼會這樣？我該怎麼做來幫助他呢？當莎拉發現母親的大腦有狀況時，她就是這麼問自己的。她形容母親的短期記憶「嚴重故障」了。很有意思，我們會用疼痛、阻塞、腫瘤或腫脹這類字眼，來描述大多數疾病，但是說到失智症，我們卻經常像莎拉一樣，使用這種機械化的比喻。莎拉最早注意到的現象，是母親經常喊錯孫子的名字，把科林叫成科納。慢慢的，她開始排斥與人來往，煮飯、打掃或個人衛生這類生活事務也不管了。她過去曾有輕度憂鬱症，但焦慮和情緒化的程度從來沒有這麼嚴重過。而且她愈來愈口無遮攔，經常說些很傷人、粗魯或不合宜的話，甚至爆粗話。退休後，她大部分時間都選擇待在家裡，漸漸的便跟朋友疏離了。她寧願看電視而不看書，也不出門散步或是到她最喜歡的海邊去。莎拉還從事全職工作的父親只好把家裡的雜事全攬下來。當我和專家們聊到莎拉母親的故事，他們都表示對這些症狀不陌生。病情的發展似曾相識，患者先是出了些小失誤，接著便愈來愈退縮。
當莎拉的母親開始開車出去會迷路，買東西後忘了車停哪裡，或是以為自己是走路去的，所以把車子落在停車場後，他們沒收了車鑰匙。她的情緒也開始改變。莎拉的母親一直有憂鬱傾向，這讓莎拉不禁好奇，母親的心智問題是不是長期憂鬱症沒好好治療造成的。還是她每天都會喝點酒的緣故？還是缺乏運動呢？她從年輕時就因飲食失調導致營養缺失，雖然接受過治療，但問題一直存在。缺乏社交活動、缺少興趣和有挑戰性的工作，是不是病情加速惡化的原因？數百萬個家庭都有這些疑問，但一直沒找到滿意的答案。
莎拉的故事揭露了一個事實——我們不知道認知衰退是怎麼發生的，也不知道它接下來會如何發展。原因很可能林林總總，沒有哪一個因素是罪魁禍首。我們缺的不是各種理論，而是一個明確的答案。倒是有一點愈來愈清楚，那就是早在症狀出現的幾年前，甚至是數十年前，衰退就已經發生了。這是個很重要的概念：一個年僅三十的人可能已開始步向阿茲海默症，卻不自知。五十歲以前的人通常不會想到失智症，或是擔心自己罹患失智症，因此讓年輕世代注意這個信息，並開始調整生活習慣，會有助他們預防認知衰退。
自從德國精神病學家愛羅斯．阿茲海默（Aloysius Alzheimer）首次以他的姓氏為阿茲海默症命名到現在，已經過了一百多年，這期間我們的醫學有很大的進展，卻依舊無法找出引起阿茲海默症的確切原因。這除了讓我們再次感慨人類是極為複雜的生物，也意味著導致阿茲海默症的原因是因人而異的。莎拉的母親和我外公都確診罹患阿茲海默症，但病因可能完全不同。就像癌症一樣，導致某個人罹患乳癌或大腸癌的原因，在另一個人身上不見得成立。造成特定癌症的途徑有無數種，失智症也是如此。儘管如此，在深入探討數據後，我們對如何降低失智症罹患風險，還是有很好的見解和策略。
為了更了解這些策略，我們有必要再次檢視關於阿茲海默症的各種理論。其中一個是大部分人都聽過，幾十年來一直獨佔鰲頭的類澱粉蛋白假說。類澱粉蛋白，更精確的說是β類澱粉蛋白，是一種累積在大腦的黏性蛋白斑塊，會破壞大腦細胞用以相互溝通的突觸。只不過以這個理論為基礎的治療方法，包括各種消滅這些斑塊的藥物，在臨床治療上都失敗了。二ま一七年，默克藥廠（Merck）決定終止原本看好的阿茲海默症藥物研究的同時，梅約診所（Mayo Clinic）的神經學專家大衛．諾普曼（David Knopman）醫生告訴彭博資訊公司（Bloomberg），「清除失智症患者腦內的類澱粉蛋白，就好比在牛都跑了後才決定關柵門。」
這個疾病的發展比我們以為的要複雜多了，病因顯然不只一個。研究人員也探究了認知衰退究竟單純是正常老化的結果，還是大腦某個路徑退化造成的。近期一點的研究則專注在感染、受傷、營養缺失、長期代謝異常或接觸到有害化學物質等，會刺激免疫系統、引起發炎反應的事件。接下來，你還會一再讀到「發炎反應」這個關鍵詞。你會發現，所有關於大腦衰退的理論都是由發炎串起的。事實上，不光是大腦疾病，大部分疾病都是如此。一旦你明白了當中的理論，就更能理解我要談的降低風險的策略。
接下來，我會花點時間帶大家快速瀏覽造成異常認知衰退最常見、也最可能的原因。在瀏覽這個清單的同時，你也會得知遺傳、生活型態，以及環境因素各有什麼樣的影響。

►大腦開始崩壞的八種（可能）方式
這裡列出的因素可能都只是問題的一部分，每個因素的影響程度會因個人的危險因子而異。

►►類澱粉連鎖假說（The Amyloid Cascade Hypothesis，簡稱ACH）
多年前，愛羅斯．阿茲海默醫師記錄了一名罹患「怪異疾病」的五十一歲婦女，她嚴重失憶、行為詭異，而且心理變化難以解釋。他為這個如今令人聞之色變的疾病，留下了最初的文件記載，最後這個疾病以他的名字命名，載入歷史。解剖過程中，阿茲海默醫師發現病人的大腦嚴重萎縮，而且神經細胞周圍有異常沉積。在這份一九ま七年的報告中，他稱這些沉積為「老年斑塊」，我們現在知道它們是β類澱粉蛋白累積而成的。經過了一百多年，這些類澱粉蛋白斑塊和神經纖維纏結，依舊是阿茲海默症最典型的特徵。你可以這麼想：在阿茲海默症患者的大腦內，類澱粉蛋白斑塊會在神經細胞和神經纏結間堆積。神經纏結是大腦細胞內部的纖維糾纏，主要成分為tau 蛋白。（β類澱粉蛋白是在一九八四年發現的，tau蛋白則在兩年後發現。tau蛋白是大腦細胞的一種極微小成分，對大腦細胞的穩定性和生存扮演重要角色；後面會對tau蛋白加以詳述。）
接下來這部分比較複雜：我們的大腦其實是需要類澱粉蛋白和tau蛋白的。健康的類澱粉蛋白和tau蛋白是健康大腦的一部分，它們能確保大腦細胞的食物供給無礙，重要化學物質在細胞間傳遞順暢。但是當它們的結構在蛋白質折疊的過程中出錯而產生缺陷時，便會黏成一團，這時問題就產生了。當類澱粉蛋白像拉鍊的牙一樣，交錯咬合成密不透水的繩索時，這些類澱粉纖維便成了有害物質。它們像拉鍊緊緊咬合無法分開，黏在一起後形成了危險的斑塊。根據類澱粉連鎖假說，導致阿茲海默症的正是這些堆積的斑塊，雖說科學家還不確定它是如何發生、或是為什麼發生。只不過，清除β類澱粉蛋白的藥物並未在人體獲得期待中的效果。一連串的臨床失敗讓這個假說漏洞百出，β類澱粉蛋白顯然無法道出故事的全貌。另外，有些大體在解剖時發現了類澱粉蛋白斑塊，但死者生前的認知能力絲毫沒受到影響。雖然這有可能是記憶儲備的結果（之後會進一步介紹），但事實是：我們並不知道類澱粉蛋白在阿茲海默症中究竟是因，還是果。
在阿茲海默症的世界中，「獨角獸」指的是在大腦解剖時，只發現斑塊和纏結造成的傷害的病人。意思是很少失智症患者的大腦只出現單一種傷害：我們可以在老化的大腦中，找到各種可能引起阿茲海默症的變化。這個疾病的複雜程度，迫使科學家重新思考他們做研究和尋找治療方法的方式。科學家恐怕不會找到一個通用的解決辦法，比較可能的結果是：失智症有許多不同類型，也因此需要不同的治療方法。
基因遺傳也可能是因素之一。某些基因異常，像是前類澱粉蛋白基因（amyloid precursor protein，簡稱APP）、早老素蛋白1（presenilin 1）和早老素蛋白2的編碼發生突變，都可能生成過多β類澱粉蛋白，造成早發性阿茲海默症。南美洲某個家庭中，有許多成員都在四十七歲左右出現認知障礙，五十一歲左右發展成失智症，並在六十歲左右死去。科學家研究了世界各地有明顯家族傾向的患者的基因突變，發現在當中偶爾會出現帶有早發性阿茲海默症突變基因，但由於受了其他罕見基因突變的保護，始終沒有表現出認知退化病徵的幸運兒。他們的大腦雖有阿茲海默症患者的神經特徵，卻沒有認知衰退的跡象。
透過了解阿茲海默症的自然史和基因基礎，我們希望不只為帶有阿茲海默症基因突變的人，也為那些沒有基因突變、但仍罹患了失智症的人，找到新的藥物或基因療法。這些類澱粉蛋白相關基因和它們的產物相當複雜，牽扯到的功能甚至不侷限在大腦神經元。研究這些基因並不容易，但我們愈是了解它們如何操控和引起阿茲海默症，就距離找到解決方法更近一步。你或許聽過APOE基因和阿茲海默症的關係；這些只是眾多與晚發性（發生於六十五歲之後的）阿茲海默症相關基因的一部分。我稍晚會更詳細的介紹這些基因。
雖然早發性阿茲海默症受基因遺傳的機率較高，但晚發性阿茲海默症也可能受到基因影響。身體會隨年紀變得脆弱的原因之一，是我們的DNA修復系統效率變差了。例如我剛才提過，像拉鍊般的類澱粉蛋白分子，一開始可能只出現在一小段胺基酸鏈上，但是隨著年紀增長，修復酶的速度跟不上了，出問題的部分便會愈來愈多。癌症的情形也是如此：隨著年紀增長，DNA的修復能力變差，當基因突變不斷累積，發生惡性腫瘤的機率也就提高了。科學家正試著藉由了解這些問題，一步步找出造成阿茲海默症的原因。一個由加州大學洛杉磯分校教授大衛．艾森柏格博士（David Eisenberg）領導的國際團隊，希望這樣的探索有一天會引領我們找到新的治療方法。

►►tau蛋白和纏結
神經纖維纏結代表tau蛋白出了問題。相對於類澱粉蛋白是堆積在大腦細胞「外側」，tau蛋白有時被比喻成大腦細胞「內部」的火車鐵軌。它們的工作是穩定大腦內的神經細胞，並協助不同腦區進行溝通。但是當它們發生化學變化，就不再對神經細胞有利了。有缺損的tau蛋白會糾纏在一起，對大腦不再是助益，而是負擔。tau蛋白的聚集與擴散型態和類澱粉蛋白不同，所以部分科學家持續在找同時包含tau蛋白的理論，而不單單看類澱粉蛋白。近期研究甚至以「板機和子彈」來比喻這種理論——類澱粉蛋白是板機，tau蛋白則是子彈。
tau蛋白也被認為和慢性創傷性腦病變（chronic traumatic encephalopathy，簡稱CTE）有關。這是腦部反覆遭受衝擊造成的退化性腦疾，患者會有行為異常、沮喪、記憶喪失和失智等問題。在從事如拳擊、摔角、足球、美式足球等身體碰觸多的運動的職業運動員中，慢性創傷性腦病變特別常見。二ま一九年，參加過世界杯的退役明星足球員布蘭迪．查斯頓（Brandi Chastain）和蜜雪兒．阿科爾斯（Michelle Akers），發起了一項以退役女足球明星為對象的研究。她們想要知道她們的「老年失智」是不是有跡可循。兩個人在球場上都會用頭去頂球，也有過多次頭和他人的頭相撞，或是頭撞倒地的經驗。這項研究由波士頓大學醫學院神經學教授羅伯特．斯特恩（Robert Stern）主導，目的是探討這些頭部碰撞是否會影響認知能力。關於tau蛋白研究的第一個突破性時刻，發生在二ま一三年十一月，加州大學洛杉磯分校的一個醫療團隊發現，時年五十九歲、曾入選名人堂的前達拉斯牛仔隊頂尖跑衛東尼．多塞特（Tony Dorsett）患有慢性創傷性腦病變，並在大腦掃描時發現濃度異常高的tau蛋白。這是患者尚在世時，就診斷出患有慢性創傷性腦病變的最初案例之一。
傳染性蛋白顆粒（prion）也逐漸在討論斑塊與纏結時被提及。這是另一種出現在大腦的蛋白質，它會導致其他蛋白質（如β類澱粉蛋白和tau蛋白）折疊時出錯。幾個和傳染性蛋白顆粒有關的疾病都是感染造成的，而且都有致死的能耐，其中最廣為人知的，是吃了受感染的肉造成的庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease，俗稱狂牛症）。有些研究人員正在研究類澱粉蛋白和tau蛋白是否會以傳染性蛋白顆粒的形態存在於大腦，迫使正常蛋白質折疊時發生異常、形成纏結，最後導致阿茲海默症。

►►血流（Blood Flow）
斑塊（有時纏結也是如此）在有嚴重血管（包括動脈和靜脈）疾病的患者身上較常見，也較嚴重。這意味著阿茲海默症的發展或許和大腦血流異常有關。血流灌注不足（hypoperfusion），也就是進入大腦的血流減少，一直被認為是造成斑塊和纏結的原因之一。也許是血流灌注不足會在神經細胞和支持它們的神經膠質細胞（glia）引發危機，導致細胞變質，從而造成認知衰退。別忘了，我們的大腦是血管密度極高的器官，需要循環系統不斷提供養分和氧氣。任何影響大腦血流的因素，從吸菸到膽固醇過高，都會嚴重影響大腦功能，增加衰退的風險。
此外，阿茲海默症的血管假說或許也可以解釋，為什麼高血壓或有中風病史的人，比較容易罹患阿茲海默症。高血壓會對通往大腦的動脈造成細微傷害，進而減少流經大腦的血液和氧氣。血流不足而導致大腦無法獲得所需能量時，問題就產生了。有研究指出，血腦屏障是大腦微血管內的半通透性屏障，它受損時，流到大腦的血液會減少。由於大腦實在太珍貴了，所以它不只受到頭顱和腦脊髓液保護，還有血腦屏障有效的將大腦的血液供應和身體的血液供應分開來。這層屏障功能正常時，會讓氧氣、葡萄糖等大腦所需的分子通過，但是將較大且有時有毒的分子隔絕在大腦外。萬一屏障出現漏洞，有害的大分子便會進入大腦，在裡面累積。這時，大腦會慢慢腫脹，使得顱內的壓力升高，對通往大腦的血流行成阻力。大腦無法獲得足夠的含氧血，神經元和神經膠質細胞再度陷入危機，這將讓大腦再次腫脹、受損，並且形成更多β類澱粉蛋白斑塊和tau 蛋白纏結。最近有研究指出，血腦屏障出現漏洞時，海馬迴會變得特別脆弱。由於失去了保護，來自血管的有害物質便能進出神經元，加劇記憶喪失和認知障礙的情形。

►►新陳代謝異常
失智症的另一個危險因子是廣泛的新陳代謝異常。據估計，美國成人有將近三十五％的人（六十歲以上有五十％）患有新陳代謝症候群，這是一系列你不想遇到的健康狀況，包括肥胖、高血壓、胰島素阻抗、第二型糖尿病和血脂異常（壞的膽固醇太多，好的膽固醇太少）等。二まま五年開始，就有研究人員著手尋找糖尿病和阿茲海默症罹患風險之間的關係，特別是糖尿病未受控制，血糖濃度長期過高的情形。由於阿茲海默症患者的胰島素大多有問題，有些人甚至稱阿茲海默症為「第三型糖尿病」。胰島素是將葡萄糖送進細胞供它們使用的荷爾蒙，缺少胰島素，細胞便無法吸收它們用以產生能量、賴以維生的葡萄糖。第一型糖尿病屬於自體免疫疾病，病因是患者用來製造胰島素的特化胰臟細胞受損，無法製造胰島素，最後只能藉由自行注射來提供身體胰島素。第二型糖尿病的特徵則是長期血糖濃度過高，因而導致胰島素分泌急劇增加，最後造成細胞對胰島素脫敏。就像進到一個音樂很大聲的房間，讓你不得不摀住耳朵，這就是細胞對胰島素過多時的反應：乾脆關閉用來接收胰島素的受器，讓它無法進入細胞。所以第二型糖尿病的患者雖然有能力製造胰島素，但是他的細胞卻不領情（我們稱這種情形為胰島素阻抗），最後患者的葡萄糖仍舊留在它不該待的血液中。第一型糖尿病是免疫系統出錯造成的，第二型糖尿病則多由飲食引起——攝取過多糖分和加工過的碳水化合物，使得胰臟必須不斷製造胰島素。科學上的發現指出，阿茲海默症有可能是西方高糖飲食的另一個潛在副作用。
第二型糖尿病患者罹患阿茲海默症的機率，是一般人的兩倍以上。那些處於糖尿病前期，或是患有新陳代謝症候群的人，發展出失智症前期或是輕微認知障礙的風險也較一般人高。不是所有研究都認同這個觀點，只不過證據一再累積，讓科學家不得不從不同的角度，更廣泛的看待大腦疾病的風險問題。